Gutiérrez trabajó originalmente para Asistencia Asesoría y Administración (AAA) en México, de 1992 a 1995. Él luchó en ECW desde 1995 a 1996 y en WCW desde 1996 a 2001 como Rey Mysterio Jr, pero dejó el «Junior» de su nombre cuando comenzó a trabajar para la WWE en 2002.
Mysterio es 3 veces Campeón Mundial, habiendo ganado el Campeonato Mundial Peso Pesado dos veces y el Campeonato de la WWE en 1 ocasión. Mysterio también es conocido por tener un estilo basado en movimientos aéreos, que ayudó a poner en marcha la revolución de la lucha libre peso crucero en los Estados Unidos en la década de 1990 durante su tiempo en WCW, y a menudo es considerado como uno de los mejores luchadores voladores en la historia de la lucha libre. En WCW ganó el Campeonato Mundial en Parejas de la WCW tres veces y el Campeonato Peso Crucero en Parejas de la WCW una vez con Billy Kidman. También es cuatro veces Campeonato en Parejas de la WWE dos veces Campeonato Intercontinental de la WWE. También ha sido ocho veces Campeonato Peso Crucero de la WCW/WWE (cinco veces en WCW, tres veces en WWE). En total, ha ganado 21 títulos entre WWE y WCW. Mysterio además es Campeón de la Triple Corona y fue el ganador de la Royal Rumble 2006. Mysterio, junto a Alberto El Patrón y Myzteziz, fue el ganador de la primera edición